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Susan Murphy est une jeune Californienne tout à fait ordinaire qui, le jour de son mariage, est frappée par un météorite chargé de Quantonium. Cela la fait grandir jusqu’à atteindre 15,14 mètres (près de 50 pieds). Immédiatement après l’incident, elle est capturée par l’armée et emmenée dans un complexe gouvernemental secret hautement sécurisé. C’est là que Susan rencontre pour la première fois ce groupe singulier de monstres enfermés depuis des décennies : L’Élément Manquant : Une créature mi-singe, mi-poisson, au caractère très prétentieux. B.O.B. : Une masse gélatineuse bleue, amicale, quelque peu naïve et dépourvue de cerveau. Le Dr Cafard : Un brillant scientifique fou à tête d’insecte. Insectosaure : Une chenille géante qui crache de la soie, dont la taille avoisine presque le double de celle de Susan. Leur première rencontre n’est guère amicale, car les monstres, dirigés par le général W.R. Monger, finissent par effrayer Susan malgré eux, alors qu’ils tentent de lui réserver un « accueil » bien à la manière des monstres.