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Susan Murphy es una joven californiana normal que, el día de su boda, es impactada por un meteorito lleno de Quantonium. Esto provoca que crezca hasta medir 15,14 metros (casi 50 pies). Inmediatamente después del incidente, es capturada por el ejército y llevada a un complejo gubernamental secreto de alta seguridad. Es allí donde Susan se encuentra por primera vez con el peculiar grupo de monstruos que llevan décadas encerrados: El Eslabón Perdido: Una criatura mitad mono y mitad pez con una actitud muy engreída. B.O.B.: Una masa gelatinosa azul, amigable, un tanto ingenua y sin cerebro. Dr. Cucaracha: Un brillante científico loco con cabeza de insecto. Insectosaurio: Una oruga gigante que escupe seda, la cual casi dobla en tamaño a Susan. El primer encuentro no es precisamente amistoso, ya que los monstruos, liderados por el General W.R. Monger, la asustan sin querer mientras intentan darle una "bienvenida" al estilo monstruoso.